В 2018 году герои «Простоквашино» живут в новом времени, сохранив свои неповторимые характеры. Девятилетний Дядя Фёдор (Алексей Онежен) теперь носит модную причёску и предпочитает пончик традиционному бутерброду.

Создатели мультсериала взяли за основу образ Дяди Фёдора из второй части оригинальной трилогии, но немного изменили его внешний вид. Мальчик по-прежнему живёт в квартире со своими родителями. Однако в их доме появляется новое лицо — маленькая сестричка Вера Павловна, которая становится новой героиней мультсериала.

В предыдущих эпизодах Дядя Фёдор и его папа задумывались о том, где найти второго ребёнка. Пока взрослые заняты своими проблемами, в их дом прилетает галчонок Хватайка с тревожным известием.

В Простоквашино снова неспокойно. Матроскин (Антон Табаков) и Шарик (Гарик Сукачёв) теперь воюют не друг с другом, а против грызуна Тама-Тама. Не дождавшись помощи от взрослых, мальчик уезжает в деревню к своим друзьям. Вера Павловна, которая сама себя отправила по почте, тоже оказывается там. Посылку приносит Печкин (Иван Охлобыстин), который теперь доставляет бандероли с помощью интернета.

В сериале много атрибутов XXI века. Например, у пса Шарика появляется ноутбук с мелодией звонка из игры Hotline Miami. А словечки в духе «хипстер амбарный» значительно осовременивают мультфильм.